先天免疫是人类机体抵御病原微生物感染的第一道防线。在哺乳动物中，天然免疫系统的激活主要通过模式识别受体（Pattern Recognition Receptors，PRRs）识别各种病原体（包括病毒、细菌以及真菌等）的保守的病原相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）。这种识别方式具有一定的特异性，例如，Toll样受体（Toll-like receptors，TLRs）可以识别细菌的脂多糖、脂蛋白、肽聚糖以及病毒的核酸等；视黄酸诱导基因I样受体（RIG-I-like receptors，RLRs）和环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）可以识别细胞质中的病毒核酸；NOD样受体（NOD-like receptors，NLRs）识别细菌成分如肽聚糖等；C型凝集素受体（C-type lectin receptors，CLRs）识别真菌、细菌和病毒等病原体表面的糖基化分子。当PRRs识别PAMPs后，激活宿主的先天免疫应答，触发信号级联反应，进一步激活宿主获得性免疫应答，最终清除病原体，维持机体稳态。
其中，RLR信号通路是先天免疫系统中识别并清除RNA病毒的关键信号通路。在机体中，多种调节机制的协同合作确保了RLR信号通路的正常功能，而当其调控紊乱时则会对机体的免疫系统产生严重的影响，并导致疾病的发生发展。RLR信号通路的失活将致使I型干扰素等抗病毒细胞因子的产生缺失，导致机体对病毒的识别和响应能力下降，继而引发严重的并发症甚至死亡。反之，若其过度活化，将导致持续性的炎症反应，组织损伤、引发自身免疫性疾病甚至危及生命。因此，深入探究RLR信号通路的调控机制对于充分了解、干预该信号通路并进而应用于临床治疗至关重要。然而，参与调控该信号通路的关键调控因子及其分子机制仍未完全明晰。
2024年11月15日，厦门大学药学院刘文教授团队在PNAS杂志在线发表了题为“Targeting PRMT7-mediated mono-methylation of MAVS enhances antiviral innate immune responses and inhibits RNA virus replication”的研究论文。该研究详细阐述了精氨酸甲基转移酶PRMT7通过靶向线粒体抗病毒信号蛋白MAVS抑制RLR信号通路介导的I型干扰素通路的功能和分子机制。
作者首先发现在RNA病毒感染的临床样本（如SARS-CoV-2和埃博拉病毒感染患者的血液样本，以及H1N1感染的支气管上皮细胞）中，PRMT7显著下调，暗示PRMT7与RNA病毒感染性疾病具有明显的临床相关性。随后，作者通过修饰组学数据分析和分子生物学实验发现PRMT7通过与RLR信号通路中的关键衔接蛋白MAVS相互作用并催化MAVS中第232位精氨酸（R）的单甲基化修饰（R232me1），充当I型干扰素信号通路的负调节因子。接着，作者发现RNA病毒感染会导致PRMT7表达下调并与MAVS解离，从而导致MAVS R232me1甲基化水平的降低，进而增强MAVS/RIG-I相互作用、MAVS聚集、I型干扰素信号激活和抗病毒免疫反应。此外，在动物水平上，作者发现将MAVS的R232替换为赖氨酸（K）的小鼠（MavsR232K-KI）的抗病毒免疫反应增强，对水疱性口炎病毒（Vesicular Stomatitis Virus，VSV）感染具有更强的抵抗力。
针对以上分子机制，作者设计并合成了一种旨在中断PRMT7与MAVS相互作用的短肽抑制剂PiPRMT7-MAVS。经验证，它能够抑制MAVS R232me1甲基化修饰，从而增强MAVS/RIG-I相互作用、促进MAVS聚集、激活I型干扰素信号通路，并增强抗病毒免疫反应以抑制RNA病毒复制。
这一研究结果揭示了PRMT7介导的精氨酸单甲基化修饰在调节MAVS介导的抗病毒免疫反应中发挥着关键作用，进一步深化了对抗病毒免疫调控机制的认识。同时，靶向精氨酸甲基化修饰有望为治疗RNA病毒感染提供一种有效的治疗途径。
厦门大学药学院刘文教授和深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）杨扬教授为本文的共同通讯作者。
论文链接：www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2408117121
DOI: 10.1073/pnas.2408117121
