精氨酸甲基转移酶CARM1（PRMT4）是精氨酸甲基转移酶（PRMT）家族的重要成员，可通过催化组蛋白和非组蛋白底物上的精氨酸甲基化参与多种细胞生物学过程的调控。CARM1被报道在多种类型肿瘤中的异常高度表达和过度激活，与癌症的发生发展和患者的不良预后密切相关。研究者针对CARM1在包括雌激素受体（ERα）阳性和三阴性（TNBC）乳腺癌在内的多种癌症中的功能和作用机制进行了深入研究，揭示了CARM1促进乳腺癌发生发展的重要功能，并且其促癌功能与其甲基转移酶活性密切相关。因此，CARM1被认为是乳腺癌诊断和治疗的一个极具潜力的药物靶点。尽管大量证据支持靶向CARM1进行癌症治疗的可行性，但目前具有体内抗肿瘤活性的CARM1抑制剂数量仍然十分有限，也尚未有 CARM1作为靶点的抗肿瘤药物进入临床研究。因此，寻找全新结构的CARM1小分子抑制剂对相关癌症治疗药物开发具有非常重要的意义。
2024年5月7日，刘文教授团队在Journal of Medicinal Chemistry杂志上在线发表题为“A CARM1 inhibitor potently suppresses breast cancer both in vitro and in vivo”的研究成果。该研究通过大规模筛选获得了高效和特异性靶向CARM1酶活性的新型小分子抑制剂iCARM1。iCARM1相比已知CARM1抑制剂表现出更好的酶抑制活性和特异性。同时，该抑制剂可以有效地抑制体外乳腺癌细胞和小鼠模型乳腺肿瘤的生长。该研究为以CARM1为靶点的抗肿瘤药物开发提供了新思路，为临床治疗乳腺癌提供了一种有前景的新策略。
在此研究中，团队通过对已知化合物库进行虚拟筛选，发现了一个高选择性和高活性的CARM1抑制剂iCARM1（ZINC65534584）。iCARM1可以在体外和细胞水平特异地结合CARM1，并且有效地抑制CARM1的甲基转移酶活性。iCARM1在乳腺癌细胞内特异性靶向CARM1从而抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭等恶性表型，并且在多个小鼠乳腺肿瘤模型中展现了良好的抗肿瘤活性。对iCARM1在乳腺癌细胞中调控的基因转录谱研究发现：与CARM1在基因转录调控中的功能一致，iCARM1抑制了乳腺癌细胞中关键癌基因（雌激素/雌激素受体靶基因）的表达，同时激活了I型干扰素（IFN）和IFN诱导基因（ISGs）的表达。基于此，iCARM1与内分泌药物他莫昔芬或化疗药物依托泊苷的联合应用表现出抑制乳腺肿瘤的协同效应。iCARM1还被发现可以逆转内分泌药物他莫昔芬耐药。新型CARM1特异性小分子抑制剂的发现有望成为干预CARM1依赖性癌症的新工具，为未来开发更有效的乳腺癌治疗策略提供了重要理论依据。
近年来，刘文教授团队围绕CARM1开展了系列研究：揭示了CARM1在雌激素受体阳性乳腺癌中激活雌激素/雌激素受体靶基因转录从而促癌的功能，并通过甲基化修饰组学系统鉴定CARM1的底物群并揭示其修饰底物的特殊性（hypermethylation：高度甲基化，即成簇的精氨酸被甲基化）和序列特异性（富含脯氨酸和精氨酸，其它PRMT偏向于富含甘氨酸和精氨酸）（Theranostics. 2020; 10(8): 3451-3473）；揭示CARM1通过高度甲基化染色质重塑复合物NuRD中GATAD2A/2B亚基从而促进NuRD与染色质结合并激活细胞周期相关基因转录、细胞周期进程和乳腺癌发生发展的新机制（Nucleic Acids Research. 2024 Apr 27:gkae329），这些研究为筛选特异性靶向CARM1酶活性小分子抑制剂提供了理论依据。因此，团队进一步针对CARM1的底物结合位点进行了大规模的活性小分子筛选的研究工作，获得了多个对CARM1具有高结合力和高抑制活性的特异性小分子抑制剂（ACS Med. Chem. Lett. 2019; 10(12): 1609−1613）。
刘文教授为文章的通讯作者，团队成员彭冰灵博士后等为文章的共同第一作者。
原文链接：
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acs.jmedchem.3c02315
