2024年4月，药学院周虎教授团队在Cell Reports杂志发表了研究论文“Endocytic activation and exosomal secretion of matriptase stimulate the second wave of EGF signaling to promote skin and breast cancer invasion”。该研究揭示了EGF如何通过内吞作用激活质膜丝氨酸蛋白酶matriptase，以及matriptase如何通过外泌体式分泌激活EGF的第二波信号，进而促进鳞状细胞癌 (SCC) 和三阴性乳腺癌（TNBC）的迁移和侵袭。
SCC是一种源于鳞状上皮的恶性肿瘤，是第二常见的非黑色素瘤皮肤癌，目前其病因尚不明确。TNBC是乳腺癌的亚型之一，约占所有乳腺癌的 10%–15%，其特点是易发转移，恶性程度高。这两类肿瘤目前均无有效的治疗手段。EGF信号、matriptase同SCC、TNBC的发生发展密切相关，但是其中的作用机制尚不清楚。细胞囊泡运输具有调节细胞膜受体活性的功能，但是其对膜蛋白酶活性的调节还不明确。在该研究中，研究人员发现囊泡运输介导了matriptase和 EGF 信号的交互作用，而该交互作用促进了SCC和TNBC的侵袭转移（见工作模型图）。研究者发现EGF诱导膜matriptase与EGFR一起内吞，在内吞体（EE）的酸性环境中matritpase被切割激活，激活的matriptase在多囊泡体（MVB）中被分选进入腔内囊泡（ILV），当多囊泡体与质膜融合后，matriptase则以定位在外泌体（EX）的形式分泌到细胞外。外泌体上的matriptase通过切割肝细胞生长因子前体（pro-HGF）产生成熟的HGF，进而激活HGF/c-Met信号通路，即为EGF的第二波信号，此信号促进了SCC和TNBC的迁移和侵袭。
工作模型
该项工作揭示了matriptase新的激活机制和途径以及囊泡运输新的生理和病理功能，为探究matriptase和EGF信号在肿瘤中的作用机制、囊泡运输的生理功能以及皮肤癌和乳腺癌的分子病理机制提供了新的见解。重要的是，本研究可能揭示了一种普遍存在的内吞介导的膜蛋白酶的激活方式以及外泌体介导的膜蛋白酶的作用方式。基于该研究所揭示的EGF和matriptase的交互作用及其促肿瘤的病理机制，我们可以针对性地设计相应的干预方法，进而得到有效的皮肤癌与乳腺癌的治疗方案，课题组对此正在开展相关方面的研究工作。
此研究工作依托福建省药物新靶点研究重点实验室和厦门大学高通量药物筛选平台完成。厦门大学药学院博士生叶芳和袁志康为该论文的共同第一作者，周虎教授为文章的通讯作者，博士生唐颖、硕士生李嘉美等也为研究做出了重要贡献。该项目研究得到了周虎教授等主持的国家自然科学基金的支持。
文章链接： https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114002
