目前乳腺癌在女性群体中的发病率和死亡率均高居首位，是严重威胁女性健康的第一大恶性肿瘤。在所有乳腺癌分型中，雌激素受体（Estrogen receptor, ER）阳性乳腺癌最为常见，占据了乳腺癌总数的70%以上。雌激素和雌激素受体信号通路在雌激素受体阳性乳腺癌的发生发展中发挥着关键作用。基于此，阻断雌激素作用的内分泌疗法成为临床雌激素受体阳性乳腺癌患者的一线治疗方案。然而，患者在接受内分泌药物如他莫昔芬和氟维司群等的治疗中面临的原发性和获得性耐药仍然是尚未解决的临床挑战。因此寻找雌激素信号通路中关键调控因子，开发新型药物靶点，具有重要意义。长链非编码RNA（lncRNA）是一类长度大于200个核苷酸，以RNA形式行使功能的非编码RNA分子，已被证明在多种生理或病理过程中发挥着重要的调控作用。然而，LncRNA在雌激素受体阳性乳腺癌中，尤其是雌激素信号途径中的作用机制并未被完全阐明。
7月5日，药学院刘文教授团队在Advanced Science杂志在线发表了题为Estrogen-induced lncRNA, LINC02568, promotes estrogen receptor-positive breast cancer development and drug resistance through both in trans- and in cis-mechanisms的研究论文。该研究发现了一条可被雌激素显著诱导，并且在雌激素受体阳性乳腺癌细胞和临床样品中显著高表达的lncRNA—LINC02568，发现其通过反式调控雌激素受体ESR1 mRNA和顺式调控临近靶基因CA12的双重作用机制促进雌激素受体阳性乳腺癌的恶性表型和内分泌治疗耐药。
该研究首先通过转录组测序系统鉴定了雌激素受体阳性乳腺癌细胞中受雌激素诱导的长链非编码RNA，并结合临床样品分析确证了其中的LINC02568在雌激素受体阳性乳腺癌临床样品中显著高表达。体内外的功能实验表明LINC02568对雌激素受体阳性乳腺癌细胞的生长、迁移、侵袭和肿瘤形成以及他莫昔芬耐药至关重要。在机制上， LINC02568在细胞质中通过与雌激素受体本身ESR1 mRNA竞争性结合miR-1233-5p，从而反式调控ESR1 mRNA的稳定性，进而调控雌激素/雌激素受体诱导的靶基因转录激活。 LINC02568在细胞核中通过顺式调控的方式参与邻近基因CA12的转录激活，进而参与肿瘤细胞内外特异性pH的维持。通过顺式和反式双重机制，LINC02568参与调控雌激素受体阳性乳腺癌细胞的生长、迁移、侵袭和肿瘤生长以及他莫昔芬耐药。靶向LINC02568的反义核苷酸（ASO）可以显著地抑制雌激素受体阳性乳腺癌细胞的生长以及肿瘤形成，并且可以恢复他莫昔芬耐药乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性。此外，靶向LINC02568的ASO和内分泌药物或者CA12抑制剂的联合使用对抑制肿瘤的生长具有协同效应。综上所述，本研究揭示了LINC02568在雌激素受体阳性乳腺癌中通过反式和顺式双重机制调控雌激素受体信号通路以及细胞内外pH稳态，并且表明了LINC02568可以作为潜在的临床治疗靶点。
模式图：LINC02568通过反式和顺式双重机制促进雌激素受体阳性乳腺癌细胞发生发展和内分泌治疗耐药
刘文教授为本文的通讯作者，该工作主要由其团队博士研究生陈雪和博士后丁建成共同完成，本项目研究也获得汕头大学医学院附属第二医院黄海花副主任和南华大学附属南华医院汤国辉主任的大力支持。
论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202206663
