厦大团队取得乳腺癌研究新进展！
这个月
在不到10天的时间里
厦大药学院刘文教授团队
的2项乳腺癌相关研究成果先后在
Developmental Cell和
The EMBO Journal杂志发表
成果分别揭示了
JmjC结构域蛋白“JMJD8”与
在促进乳腺癌发生发展方面的
功能和分子机制
为乳腺癌治疗
提供了潜在的
治疗靶点和用药策略
喜报频传。“高产”的背后，实则是该团队历时六年、厚积薄发的沉淀。
乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的癌症，每年约有230万人患病。世界卫生组织2021年发布的数据显示，乳腺癌新发超越肺癌，成为“全球第一大癌”。
在我国，平均每76秒就有1人确诊乳腺癌。“癌症是中国乃至世界范围内一个迫在眉睫的健康问题，所以在开始研究工作的时候，我的心里就打定了要朝这个方向努力。”多年来，刘文及其团队深耕生物医药领域，专注乳腺癌、结直肠癌、食道癌等癌症研究。
在刘文的办公室，常年贴着一张“谈话表”。团队40多个学生分成若干研究小组，每个小组按照表中安排，每两周向刘文汇报一次进展。这样的谈话每周都会发生，有时一次谈话就超过3小时。大到研究方向的调整，小到实验失误的改进，刘文都事无巨细地与学生们交流。
两篇论文的第一作者、博士后易佳说：“刘老师自己的实验技术就很扎实，所以他对实验细节的把握我们都很佩服。有时他还亲自带我们做实验。”
△刘文（左）与易佳（右）在讨论实验
这样“手把手”“重细节”的教学习惯，早在2013年刘文刚回厦大任教时就已形成，并贯穿团队每项课题的始终。
易佳仍清晰地记得，九年前，当她第一次见到刘文时，他正被一群学生围得水泄不通。凑近一看，刘文手指着电脑屏幕，逐字逐句地教同学们统计学方法。这位年轻有朝气、对学生充满耐心的老师给易佳留下了深刻的印象，当晚她就在官网上搜索了刘文的资料，而后下定决心要报考他的研究生。“当时看到刘老师又年轻，科研经历又那么丰富，感觉跟着他一定能做好科研。”
进入刘文课题组后，易佳就在刘文的带领下开启了乳腺癌相关的研究。一开始，通过对30个含有JmjC结构的蛋白家族成员的筛选，他们很快将研究目标锁定在了在乳腺癌中高表达的蛋白JMJD8身上。
JMJD8在乳腺癌中含量这么高，是否说明它能促进乳腺癌的发生发展？如果能，那它是如何发挥功能的？在回答这些问题之前，团队需要先定位它在细胞中的位置。然而就是这看似简单的第一步，让他们走了两年的弯路。
由于JMJD8属于比较“冷门”的蛋白，此前几乎没有任何文献报道。团队通过对它所在蛋白家族普遍功能的分析，推测JMJD8很可能存在于细胞核中。于是他们以此为背景，开展了大量的功能研究，却始终未果。
经过两年多时间的摸索，终于发现JMJD8并不在细胞核里，而是在细胞质中，属于内质网跨膜蛋白。研究也终于走向了正轨。
通过后续六年的研究，团队抽丝剥茧，逐渐揭示了JMJD8促进乳腺癌发生发展的机制——它是通过干扰STING-TBK1的相互作用，抑制下游I型干扰素信号通路激活，从而促进肿瘤免疫逃逸的。如果用基因手段“敲低”它的含量，就能有效增强化疗和免疫检查点抑制剂对乳腺癌的治疗效果。
△模式图：乳腺癌中高表达的JMJD8通过抑制STING-TBK1复合物从而抑制I型干扰素信号通路和抗肿瘤免疫反应，最终促进肿瘤生长。
研究的过程中，一种同样在乳腺癌中高表达的环状RNA“circPVT1”也吸引了他们的注意。经过四年的研究，团队确定了它也对乳腺癌细胞生长也起着关键作用，并明确了它的作用机制——它是通过竞争性内源性RNA和蛋白脚手架来促进乳腺癌发生发展的。
△模式图：circPVT1竞争性结合miR-181a-2-3p促进ESR1表达以及结合MAVS抑制I型干扰素通路激活，促进ER阳性乳腺癌发生发展的双重作用机制。
在摸清了两种物质的分子机制后，团队又将研究重心转移到如何“干预”它们身上。目前，团队已针对性地设计出了两种靶向药物，并证实其能有效抑制乳腺癌细胞和肿瘤的生长。
接下来，团队还将继续挖掘癌症相关诊疗标志物，并以此为靶点，探寻更多有效的干预治疗手段。
“就像在科研的宝山上，才刚刚找到挖掘矿产的线索。我们还有很多未知的领域，需要继续努力、加倍用功地深入探索。”刘文说。
文：曾文萃
图片由受访者提供
责编：张火火、曾浣浣
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