乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的癌症，严重威胁女性的健康。雌激素受体（Estrogen receptor, ER）阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的70%左右，雌激素（Estrogen, E2）水平紊乱诱导的ER靶基因的异常激活是该亚型乳腺癌发生发展的重要驱动因素之一。靶向 ER 及上游通路的治疗被称作内分泌治疗，是 ER 阳性乳腺癌最主要的治疗手段。然而，ER 阳性乳腺癌患者中存在一部分原发耐药，或者经过长程或多线的内分泌治疗之后出现获得性耐药的难题。环状 RNA（circular RNA，circRNA） 被报道在生物体的生长发育和疾病的发生发展等过程中发挥了重要的功能，其中circPVT1被报道在多种癌症中异常表达，并参与了癌症的发生发展。然而，circPVT1在ER阳性乳腺癌发生发展及耐药复发中的功能和作用机制尚不明确。
2023年4月3日，刘文教授课题组与厦门大学附属第一医院叶峰教授课题组联合在The EMBO Journal杂志上发表题为“CircPVT1 promotes ER-positive breast tumorigenesis and drug resistance by targeting ESR1 and MAVS”的研究成果。该研究发现，环状RNA circPVT1在乳腺癌中高表达，通过靶向ESR1 mRNA和MAVS蛋白双重作用机制促进乳腺癌发生发展。
该研究首先筛选、鉴定了乳腺癌细胞系MCF7细胞中高表达的环状RNA。通过功能实验确定了对乳腺癌细胞生长起关键作用的环状RNA，其中circPVT1显著促进了乳腺癌细胞的生长和成瘤能力。进一步通过乳腺癌临床样本检测到circPVT1在癌症样本中高表达。CircPVT1由非编码RNA PVT1的2号外显子成环形成，并且高度富集在细胞质中。聚焦于ER阳性乳腺癌，RNA-seq测序分析表明circPVT1正调控了ERα靶基因的表达。进一步通过竞争性内源性RNA（competing endogenous RNA, ceRNA）网络分析表明circPVT1通过竞争结合miR-181a-2-3p稳定ESR1 mRNA，从而促进ERα蛋白表达，进而促进ERα下游靶基因的表达。ERα靶基因激活与细胞周期、细胞生长、代谢和耐药等密切相关。另一方面，circPVT1负调控了I型干扰素相关基因的表达。机制探究表明，circPVT1通过与MAVS相互作用破坏RIGI-MAVS复合物的形成，抑制MAVS下游I型干扰素信号通路激活，促进了肿瘤细胞的免疫逃逸。综上，circPVT1通过竞争性内源性RNA和蛋白脚手架双重作用机制促进乳腺癌的发生发展。研究人员进而设计了靶向circPVT1的反义寡核苷酸药物（Anti-sense oligonucleotides，ASO），证明其有效抑制了乳腺癌细胞和肿瘤的生长。
模式图：CircPVT1竞争性结合miR-181a-2-3p促进ESR1表达以及结合MAVS抑制I型干扰素通路激活，促进ER阳性乳腺癌发生发展的双重作用机制。
本研究揭示了乳腺癌中高表达的环状RNA circPVT1通过竞争性内源性RNA和蛋白脚手架促进癌症发生的双重作用机理，证明靶向circPVT1能有效抑制乳腺癌的生长。为乳腺癌的治疗提供了潜在的药物靶点和联合治疗策略。
刘文教授和厦门大学附属第一医院叶峰教授为本文的共同通讯作者，该工作主要由厦门大学和厦门大学附属第一医院联合培养博士后易佳和刘文教授课题组博士研究生王雷共同完成，刘文教授课题组博士研究生胡国升、硕士研究生张月影和杜娇等参与该工作，本项目研究也获得汕头大学医学院附属第二医院病理科黄海花副主任的大力支持。
原文链接：https://doi.org/10.15252/embj.2022112408
文：江杉
