糖原合成酶激酶GSK-3β在细胞的代谢和稳态维持方面发挥着至关重要的作用，是Wnt/β-catenin信号通路中的关键负调控因子，因而具有强烈的抑癌功能。近年来越来越多的证据表明，GSK-3β在多种肿瘤中表现出显著的促癌功能，但对其机制知之甚少。
近日，厦门大学药学院、福建省创新药物靶标研究重点实验室曾锦章教授和周虎教授，联合厦门大学附属174医院李文岗教授、香港大学生命科学学院Alice Sze Tsai Wong教授等研究团队，在医学1区Top期刊《Theranostics》(2018 IF: 8.063)上发表了题为“The Roles of GSK-3β in Regulation of Retinoid Signaling and Sorafenib Treatment Response in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文。
研究首先发现，肝癌组织中存在GSK-3β普遍高表达的现象，并且其表达水平与视黄酸信号通路中的一个关键效应分子RARβ的表达水平之间存在显著的负相关性。对公共数据库中肝癌患者的生存率统计分析后发现，GSK-3β的高表达预示着肝癌患者的不良预后。值得注意的是，在那些高表达GSK-3β的肝癌组织中，β-catenin表达水平和核定位并未受到抑制，表明GSK-3β并未发挥其在肝癌中的抑癌功能。相反，GSK-3过表达促进了肿瘤的生长，提示肝癌中高表达的GSK-3可能是一个药靶。
该研究进一步发现，GSK-3β通过与视黄醇X受体（RXR）相互作用并诱导后者发生磷酸化，鉴定了RXR是GSK-3的一个新的底物。RXR的磷酸化修饰，使其丧失了与RARβ形成异源二聚体化的能力，从而抑制视黄醇的信号转导，表现为视黄醇通路中效应分子RARβ的转录受到抑制，RAR是一种抑癌基因，在肝癌中的表达多为沉默。
有趣的是，目前广泛用于治疗晚期肝癌的药物索拉菲尼（Sorafenib）的耐药可能与其激活肝癌细胞中的GSK-3β活性有关，该研究联合一种新型的GSK-3β抑制剂Tideglusib，可增强索拉菲尼的抗癌效果，而联合9-顺-视黄酸和Tideglusib，具有协同增强索拉菲尼的抗癌效果，这种抗癌增效是由RAR的诱导所介导的。
上述的联合给药处理方式并不会带来明显的毒副作用。基于此，该论文提出将一些靶向肝癌GSK-3β/RARβ信号调控轴的小分子药物与临床药物Sorafenib联合使用可能是一种比较有前景的肝癌治疗策略。
该论文的研究工作主要由张帅帅、高伟伟、唐涓、张怀方等博士和硕士研究生完成，论文的通讯作者为曾锦章教授和周虎教授。
该研究工作获得了国家自然科学基金面上项目（81673467, 31471273）、中港联合基金（NSFC/RGC, 31461163002/RGC N_HKU 740/14）和第十届新加坡-中国联合研究计划（S2014GR0448），以及福建省自然科学基金项目（2019I0002, 2016J05087）的经费支持。
参考文献：
Zhang S, Gao W, Tang J, Zhang H, Zhou Y, Liu J, Chen K, Liu F, Li W, To SKY, Wong AST, Zhang Xk, Zhou H*, Zeng JZ*. The Roles of GSK-3β in Regulation of Retinoid Signaling and Sorafenib Treatment Response in Hepatocellular Carcinoma. Theranostics 2020; 10(3):1230-1244.
论文链接：https://www.thno.org/v10p1230.htm
