2018年12月26日，厦大药学院张凌娟教授和加州大学圣地亚哥分校Richard Gallo教授合作，在国际学术期刊Immunity在线发表研究论文，揭示了老化过程中皮肤如何丢失脂肪细胞并导致天然免疫抗菌能力下降的机制。Immunity杂志是《细胞》杂志子刊，是免疫学领域最好的杂志之一，5年平均影响因子23.618。
皮下脂肪有重要的抗菌作用
皮肤是人体最大的器官，对人体抵御外界病原体起着非常重要的屏障作用。张凌娟教授说：“婴儿皮下有很厚的一层不成熟脂肪，不但让婴儿皮肤看起来丰满有弹性，这层脂肪还有很重要的免疫防护功能，尤其是在婴儿的获得性免疫还没有发育完全时，这个脂肪层对保护婴儿皮肤不受某些病原体的感染起了非常重要的作用。衰老过程中皮肤脂肪逐渐消失，不但使皮肤在外观上失去弹性，也让我们失去了来自皮下脂肪细胞的天然抗菌功能，增加了被细菌感染的风险”。
这些感染性的病原体种类繁多，其中，金黄色葡萄球菌是皮肤上最常见的致病菌。尤其是近年来肆虐全球的抗药性金黄色葡萄球菌MRSA，已经是最致命的病原体之一，美国每年因MRSA感染的死亡人数超过两万，超过了死于艾滋病的人数。由于近年来抗生素滥用，中国MRSA感染人数和死亡人数也不断攀升。张凌娟团队的最新研究成果意味着，皮肤脂肪细胞的免疫功能调控点，也许能成为治疗金黄色葡萄球菌感染的新药物靶点。
这一研究进展基于张凌娟教授的前期研究（Zhang et al, Science, 2015; Zhang, et al, Immunity, 2016）。她发现，皮下脂肪细胞作为皮肤的最后一道防线，有很重要的免疫抗菌功能，分化中脂肪细胞释放大量抗菌肽，这是一种人自源抗生素，能有效地抑制细菌生长。但这一重要的宿主天然免疫功能在发育和老化过程中如何被调控还不为人知。
对不同年龄段人皮肤切片的组化分析发现新生婴儿皮肤里有很厚的脂肪层但随着年龄增长皮下脂肪逐渐消失并被纤维化组织取而代之
皮下脂肪老化消失的原因
在最新发表的论文里，张凌娟团队对不同年龄段的小鼠或人皮肤做了系统的分析，发现婴儿皮肤里有大量的不成熟脂肪，这些脂肪表达大量抗菌肽（Cathelicidin）, 但随着年龄增长，这些皮下脂肪慢慢消失，在老龄鼠或人皮肤里，皮下脂肪完全被纤维化细胞取而代之。她们进而发现，老化过程中皮肤脂肪丢失是和真皮成纤维细胞（dermal fibroblasts）失去脂肪分化能力密切相关的。
真皮成纤维细胞是皮肤深处的特化细胞，可以产生结缔组织并帮助皮肤从损伤中恢复。论文揭示了婴儿皮肤的真皮成纤维细胞具有非常高的脂肪细胞分化能力，由婴儿真皮成纤维细胞分化来的脂肪细胞，能有效抑制金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的生长；但这一功能随着年龄增长慢慢消失，并在老化后消失殆尽，取而代之的是纤维化功能增加。
为了研究真皮成纤维细胞在成长及老化过程中这一功能转变的机制，张凌娟团队对不同年龄段提取的真皮成纤维细胞做了系统的转录组基因测序分析，发现TGF-β信号通路在成长过程中被激活，TGF-β2通过激活下游TGFBR和SMAD2/3信号通路，直接导致真皮成纤维细胞丧失脂肪分化的功能取而代之的是纤维化功能的增加。在小鼠模型中，论文研究人员发现在成年或老化小鼠使用TGFBR小分子化学抑制剂来阻断TGF-β信号通路能帮助真皮成纤维细胞恢复脂肪分化的功能，从而增加皮肤对金黄色葡萄球菌的天然免疫抵抗力。研究人员通过遗传技术在小鼠真皮成纤维细胞特异性的抑制TGFBR小鼠的途径也取得了相同的结果。
肥胖并不能增强抗菌力
“脂肪细胞很重要，但这不意味着肥胖能增强皮肤对细菌的抵抗力，因为只有不成熟的脂肪细胞才有抗菌功能，肥胖让脂肪细胞趋于成熟，反而失去了抗菌能力，并会诱发2型糖尿病，这是我们目前正在研究的一个课题。这个研究不但让我们了解到成长及老化皮下免疫系统的变化，也会为今后研究肥胖，糖尿病和自身免疫性疾病等其他疾病的病理、药理研究，及药物研发提供新思路。”张凌娟教授说。
该论文题为“Age-Related Loss of Innate Immune Antimicrobial Function of Dermal Fat Is Mediated by Transforming Growth Factor Beta”，研究工作依托厦门大学药学院和美国UCSD皮肤医学院共同完成，张凌娟教授为文章的第一作者并和Richard Gallo教授是文章的共同通讯作者，厦门大学药学院为第一合作单位。该项目研究得到了厦门大学双一流启动基金的支持。
Graphical Abstract （论文图片摘要）
论文原文：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(18)30484-9
（药学院 洪昀）
