我院许华曦教授和张云武教授在老年痴呆症研究方面取得重大发现

    我院许华曦教授和张云武教授最新研究发现，在Alzheimer老年痴呆症发病过程中起关键性作用的gamma分泌酶具有抑制肿瘤的作用。Alzheimer老年痴呆症和癌症是当今医学研究最热门的两个领域。许教授和张教授的研究在世界上第一次比较深入地揭示了老年痴呆症和癌症之间的联系，对这两个热门领域的研究都将产生巨大的影响，具有重要的生理意义和对疾病治疗的指导作用。该研究成果目前已被代表国际生物医学研究最高水平之一的杂志《Proceedings of the National Academy of Sciences》（SCI影响因子为10.231）收录并发表。

    Gamma分泌酶是一种广泛存在于各种细胞内的蛋白酶复合体，它由包括早老素（Presenilin，PS）在内的4种蛋白质组成，通过这些蛋白协作，共同发挥作用。Gamma分泌酶复合体能够特异地切割包括beta样淀粉蛋白前体蛋白（beta-amyloid precursor protein, APP）、Notch、ErbB4等多种一型跨膜蛋白，其切割能够使这些底物蛋白的胞内功能域(intracellular domain，ICD)从膜上释放出来进入胞质。而这些进入胞质的ICD已经被证明具有重要的生理功能。如Notch的胞内功能域（Notch intracellular domain, NICD）被释放后能够进入细胞核参与许多重要基因的转录调控，从而影响调控动物的发育过程。

    APP是Alzheimer老年痴呆病发病过程中的一个关键性蛋白。Alzheimer老年痴呆症最主要的病理特征之一是病人大脑中beta样淀粉蛋白(beta amyloid, A-beta)在胞外大量的沉积。这种Beta样淀粉蛋白就是APP依次被beta分泌酶和gamma分泌酶切割所产生的。Gamma分泌酶切割APP除了产生并分泌beta样淀粉蛋白外还能将APP的胞内功能域（APP intracellular domain, AICD）释放到胞质。而对于AICD的生理功能目前还存在争议。

    由于PS/gamma分泌酶是调控beta样淀粉蛋白产生的最关键的因子，因此许多研究都试图将其作为治疗Alzheimer老年痴呆症的靶点。然而PS基因缺失的老鼠体内虽然gamma分泌酶的活性丧失，但这些老鼠却很容易患皮肤癌。

    表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）在许多肿瘤和皮肤癌中表达都有上调，它和肿瘤的发生具有密切的联系。许多制药公司都对EGFR进行了深入的研究以期将其作为治疗癌症的靶点。许教授和张教授对gamma分泌酶和EGFR之间是否存在联系进行了研究，结果显示出当PS基因缺失而导致gamma分泌酶活性丧失时，EGFR的mRNA和蛋白水平显著上调。该研究还进一步阐明了gamma分泌酶切割APP产生的AICD参与了EGFR基因的表达调控，发现AICD能够与EGFR基因的启动子结合从而抑制该基因的转录。

    许教授和张教授的研究一方面提示通过抑制gamma分泌酶活性的手段治疗Alzheimer老年痴呆有可能增加病人患皮肤癌的风险；另一方面也比较详细地阐明了AICD和PS/gamma分泌酶活性能够下调EGFR这一重要的肿瘤相关基因的表达，为治疗癌症开辟了一条崭新的途径。

    该发现发表后在国际生物医学科学研究领域激起了极大地反响和广泛的关注。Newswise、ScienceDaily、Scienceblog、United Press International等众多最权威国际科研新闻门户网站竞相报导，称该其为“爆炸性的发现”。

    本研究课题是由我院与美国加州Burnham医学研究所合作完成。其中我院张云武教授为该论文唯一第一作者和第一通讯作者（属名厦大）；另外我院博士研究生王瑞山同学和硕士研究生张含同学也作为共同作者参与了该课题的研究。

    许华曦教授和张云武教授所领导的神经退行性疾病及衰老研究中心实验室在神经退行性疾病研究领域的研究已取得了许多重大成果。这一篇《Proceedings of the National Academy of Sciences》学术论文已是该实验室以厦门大学为第一或通讯作者单位发表的第五篇SCI影响因子超过5.0的文章。在此之前该实验室已有四篇学术论文分别在《Molecular and Cellular Biology》(影响因子7.822)、《The FASEB Journal》(影响因子7.064)、《Neurobiology of Aging》(IF=5.516) 和《Journal of Biological Chemistry》 (影响因子6.355）等国际高水平刊物上发表。这也是生物医学研究院为帮助我校向 “世界知名的高水平研究型大学”这一奋斗目标前进迈出的坚实的一步。

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