2026年9月14日，福建省药物新靶点研究重点实验室、厦门大学药学院李福男副教授团队，联合生命科学学院吴乔教授、陈航姿教授、林天伟教授，附属中山医院洪雪辉教授团队取得重要科研进展：首次鉴定肌球蛋白重链9（MYH9）为铜死亡的执行蛋白，并成功发现全球首个非铜离子载体类铜死亡诱导小分子化合物HThPA，为靶向内源铜介导的铜死亡、逆转肿瘤耐药开辟了全新研究方向。相关研究成果以“Copper ion-induced MYH9 polymerization executes cuproptosis ”为题发表于 Cell期刊。
铜死亡概念提出后，领域长期存在核心疑问：该通路是否存在类似凋亡通路中Caspase-3的关键执行蛋白，这一问题始终没有明确答案。为系统鉴定细胞内能够直接感知铜离子的蛋白多聚体，研究团队设计了两条并行筛选路径：一方面用铜离子载体处理活细胞，另一方面将全细胞裂解液直接与铜离子进行体外孵育，通过富集铜结合蛋白、非还原电泳分离高分子量复合物并结合质谱鉴定，最终从大量候选蛋白中筛选出MYH9。后续团队通过多组实验构建完整证据链，证实铜离子可直接结合并诱导MYH9多聚，MYH9多聚化在时间和剂量层面均早于细胞死亡发生，甚至在无铜条件下通过光遗传学技术诱导MYH9多聚，即可触发完整的铜死亡表型，首次明确MYH9就是铜死亡的核心执行蛋白。
传统铜死亡相关疗法长期依赖铜离子载体向细胞内转运外源铜，极易引发全身铜过载和严重肝肾毒性，这样也是临床转化难以突破的核心瓶颈。研究团队转换研发思路，搭建起胞外无外源铜条件下筛选MYH9依赖性死亡诱导剂的全新体系，从自建小分子库的1163个化合物中先后完成初筛、复筛，再经过多轮先导化合物结构优化，最终得到首个非铜离子载体类铜死亡诱导剂HThPA。
不同于传统铜离子载体，HThPA无需转运外源铜进入细胞，它通过结合并稳定核受体Nur77构象，招募PDK1磷酸化激活CHAC1，快速降解胞内作为铜库重要组分的谷胱甘肽，释放原本被螯合的游离铜离子，进而结合MYH9诱导其多聚，启动铜死亡程序。实验显示，耐药肿瘤细胞的胞内铜负荷显著高于普通肿瘤细胞，因此对HThPA更为敏感；在多种肝癌、胃癌耐药肿瘤模型中，HThPA均展现出优异的抗肿瘤效果，且不会增加全身铜负荷，毒副作用明显低于传统铜离子载体，为破解肿瘤耐药这一临床难题提供了全新的候选治疗策略。
厦门大学吴乔、陈航姿、洪雪辉、李福男和林天伟为本文的共同通讯作者。厦门大学生命科学学院博士生吴流政、米香宇、刘在俊，药学院博士生丁洋和厦门大学附属第一医院博士后洪文斌为本文的共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.08.030
