近日，福建省药物新靶点研究重点实验室、厦门大学药学院宗利利教授团队，在手性阳离子离子对催化剂设计及磷手性化合物不对称合成领域取得新进展。团队开发了一种富含π-空穴结构的盘扭五氮胍盐催化剂，并将其成功地应用于次膦酸的O-苄基化去对称化反应，实现了磷手性膦酸酯类化合物的高效构建。相关成果以“Fluorinated Pentanidium-Enabled Enantioselective Desymmetrization of Phosphinic Acids”为题在线发表在 Journal of the American Chemical Society 杂志（DOI：10.1021/jacs.6c04424）。
在传统手性阳离子离子对催化剂设计中，氢键作用和空间位阻限域效应是实现高对映选择性的关键因素。与之相比，π-空穴虽然在分子识别和底物活化中具有独特优势，但受限于自身平面结构，将其作为构筑单元引入手性阳离子离子对催化剂的研究案例极为稀缺。基于此，研究团队设计并合成了含有四条五氟苯基侧链的盘扭五氮胍盐催化剂，验证了π-空穴用于手性阳离子离子对催化剂设计的可行性。
实验研究表明，该催化剂可以高效催化次膦酸与苄基溴类亲电试剂之间的不对称O-苄基化反应，在温和条件下以高产率、高对映选择性构建磷手性次膦酸酯化合物。该方法还具有良好的后期衍生化潜力和药物活性分子合成价值。如产物中的五氟苄基结构单元，可以通过硫醇-对氟点击反应实现产物的后期官能团化；采用该方法，可不对称合成杜氏肌营养不良症药物活性分子 SMT022357 。该分子是一款选择性 HDAC 抑制剂（组蛋白去乙酰化酶抑制剂），可通过抑制 HDAC上调肌细胞分化相关基因，减轻肌肉炎症与纤维化，改善肌营养不良蛋白缺失引发的肌肉损伤；相较于泛 HDAC 抑制剂，该分子的亚型选择性更强，心脏、内分泌副作用更低。机理研究表明，该催化剂在缺乏限域手性空腔的情况下，仍能实现良好的手性诱导，根源在于π-空穴协同参与底物的识别、预组织和活化以及过渡态稳定全过程。以上结论得到了单晶X射线衍射、1H-1H ROESY 、1H-19F HOESY 核磁谱学分析、密度泛函理论计算与对照实验的联合佐证。
本研究提出以 π-空穴作为手性阳离子离子对催化剂全新构筑单元的设计思路，突破了传统依靠氢键作用和空间限域效应为主的催化剂设计模式。该成果不仅为磷手性次膦酸酯类化合物的高效合成提供了新方法，也为进一步发展各类基于非共价弱键相互作用的不对称催化体系提供了坚实的实验和理论支撑。
厦门大学药学院博士研究生胡颜为论文第一作者，宗利利为通讯作者。研究工作得到厦门大学药学院孙翠玲，嘉庚创新实验室朱梦思、曹凌云、徐浩，厦门大学化学化工学院冯柳宾，以及西班牙巴利阿里群岛大学Antonio Frontera教授的帮助和支持。本研究获得广东省基础与应用基础研究基金青年提升项目、厦门大学校长基金、国家自然科学基金等项目的资助。
原文链接：https://doi.org/10.1021/jacs.6c04424
