近日，厦门大学药学院严小胜副教授团队联合陈海峰教授、刘爱洁副教授和化学化工学院江云宝教授，在手性超分子组装体的构筑及其对心肌细胞的保护研究领域取得重要进展。研究提出了生物活性单元与组装作用基元协同增效的设计思想，据此构建了一类基于苯并硒二唑-丙氨酸-酰腙复合物的C3对称分子TASe。该分子在固相中通过硫键与氢键协同组装形成手性多孔框架，在水相中则可自组装为手性纳米球；所形成的组装体能够清除细胞内活性氧，在不降低阿霉素抗肿瘤活性的前提下，显著缓解阿霉素诱导的心肌氧化损伤。相关成果以 “Supramolecular Chiral Assemblies from Benzoselenadiazole-Alanine-Acylhydrazone Conjugates Enable Cardioprotection” 发表于《Advanced Science》。
蒽环类药物阿霉素 (DOX) 是临床广泛使用的抗肿瘤化疗药物，但可诱发心肌氧化损伤，造成严重的心脏毒性，极大限制了其临床使用。如何在保留DOX肿瘤杀伤效果的同时保护心肌细胞，是领域内亟待解决的关键科学问题。传统药物递送系统大多本身不具备抗氧化活性，还面临药物释放不可控、制剂工艺复杂等问题；天然抗氧化组分又存在批次差异大、构效关系不清晰等短板。围绕这一挑战，团队提出了生物活性单元与组装作用基元协同增效的策略，将既是生物活性单元又是非共价组装基元的苯并硒二唑、丙氨酸手性单元与酰腙基团整合，设计合成了C3对称手性分子TASe。在固相中，该分子凭借硫键与氢键的协同作用，组装成具有一维孔道的手性多孔超分子框架，展现出优异的热稳定性与化学稳定性，且手性可从氨基酸单元传递至宏观组装体。在水相中，TASe分子可自组装形成粒径约210 nm的手性纳米球，具有优异的胶体稳定性与均一的尺寸分布。细胞实验表明，TASe纳米组装体可有效保护H9c2心肌细胞，抵抗不同浓度阿霉素引起的细胞损伤，并表现出明显的剂量依赖性保护效应。通过与对照分子对比，证实该心肌保护效果具有结构特异性。进一步机制探究发现，TASe并非通过体外直接淬灭自由基发挥作用，而是模拟谷胱甘肽过氧化物酶，参与胞内氧化还原调控，阻断ROS-DNA损伤-ERK信号轴，抑制DOX造成的心肌细胞活性氧累积、氧化DNA损伤与ERK通路过度激活。更为关键的是，TASe不会削弱阿霉素对MDA-MB-231肿瘤细胞的杀伤能力，实现了保护心肌细胞而不削弱抗肿瘤效果的目标。理论计算揭示了TASe参与氧化还原调控的分子电子学基础，表明该体系不同于简单的体外自由基清除，组装后的苯并硒二唑单元可在复杂胞内环境中介导氧化还原信号调控。
研究结果证实了生物活性单元与组装作用基元协同增效的思想，并发展了一种硫键-氢键协同构筑手性多孔超分子组装体的新策略，建立了“分子基元-组装-生物活性”的层级关联，为开发心肌保护纳米药物提供了全新思路。所构筑的超分子纳米组装体无需复杂载药与释放设计，仅需与阿霉素简单混合后，与心肌细胞共孵育即可发挥心肌保护效果，为化疗过程中正常细胞保护材料的设计提供了新范式。
严小胜副教授、江云宝教授、陈海峰教授、刘爱洁副教授为本论文的共同通讯作者，药学院博士生滕金奎、杨任靖、硕士生杜雨为共同第一作者。厦门大学附属中山医院徐益鸣副主任医师、何志华博士以及药学院王光辉副教授、田文静助理教授为论文研究提供了指导。该研究获得国家自然科学基金、福建省自然科学基金、江西省自然科学基金、翔安创新实验室科技项目、厦门大学校长基金、厦门大学大学生创新创业训练计划及厦门市科技计划项目等多个项目的资助。厦门大学化学化工学院王茜工程师在小角X-射线散射测试实验方面提供了支持与帮助。
论文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77953
