福建省药物新靶点研究重点实验室、厦门大学药学院刘文教授团队联合福建医科大学附属协和医院王川教授团队在Science Bulletin期刊发表封面论文，题为Nuclear receptor ESRRA promotes ERα-positive breast cancer through dual action on super enhancers and promoters to regulate gene transcriptional programs。该研究发现，雌激素相关受体α （ESRRA）不仅能通过结合增强子协同雌激素受体α（ERα）激活雌激素受体靶基因转录，还同时通过结合启动子抑制RNA传感器基因转录，从而抑制I型干扰素及其下游靶基因表达，这种对于不同基因群的正负双重调控机制，为ERα阳性乳腺癌的治疗提供了新的潜在靶点和联合治疗策略。
ESRRA作为转录因子，在细胞代谢、线粒体生物合成等过程中发挥核心作用，并与包括癌症在内的多种疾病相关。然而，其对转录程序的具体调控机制尚不完全清楚。本研究阐明，在雌激素刺激下，ESRRA与ERα共同被招募至超级增强子区域，以相互依赖的方式协同激活ERα靶基因的转录。另一方面，ESRRA直接结合到胞浆RNA传感器RIG-I和MDA5的启动子区域，抑制其表达，进而削弱I型干扰素信号通路及下游基因激活，最终抑制了抗肿瘤免疫反应。
进一步研究发现，ESRRA的反向激动剂XCT790能够有效抑制ERα靶基因的转录，同时激活I型干扰素及其下游靶基因转录，从而增强抗肿瘤免疫反应，在体外和体内实验中，XCT790均显著抑制ERα阳性乳腺癌细胞的生长。基于上述分子机制，研究团队证实XCT790与内分泌治疗药物联合使用，可产生协同抗肿瘤效应。不仅如此，XCT790与他莫昔芬的联合处理，逆转了ERα阳性乳腺癌细胞对他莫昔芬的耐药性，恢复了对该药物的敏感。此外，XCT790治疗还增强了多柔比星等化疗药物的肿瘤抑制效果。
这项研究不仅确立了ESRRA是调控ERα功能及I型干扰素信号通路的一个关键枢纽，还凸显了靶向ESRRA在ERα阳性乳腺癌临床治疗中的巨大潜力，为开发新的联合治疗方案、克服内分泌耐药提供了重要的理论依据和实验证据。此前，刘文教授团队的研究系统鉴定了雌激素受体阳性乳腺癌中雌激素受体结合的超级增强子，揭示了BRD4是超级增强子及其邻近雌激素靶基因转录激活的关键调控因子，并鉴定了超级增强子调控的关键雌激素靶基因RET；发现了ERα介导的基因转录激活中的一个正反馈循环通路：BRD4/ERα–RET–ERα在雌激素受体阳性乳腺癌细胞的生长和肿瘤的形成中的重要作用，为乳腺癌的防治提供了潜在的药物靶点和干预措施（Nucleic Acids Research, 2022 Oct 14;50(18):10230-10248）。而近日在线发表的这篇论文是雌激素受体阳性乳腺癌中雌激素诱导的超级增强子调控网络的又一重要进展。
刘文教授和王川教授为该文章的共同通讯作者。福建医科大学附属协和医院和厦门大学药学院联合培养博士后郑早早、厦门大学药学院博士生陈璐、胡国升（已毕业）、博士后彭冰灵、博士生黄琦绚（已毕业）为论文共同第一作者。该研究工作获得了国家自然科学基金项目、科技部重点研发计划、深圳市基础研究专项（自然科学基金）基础研究面上项目、中央高校基本科研业务费专项资金等多个项目的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.scib.2025.09.044
