手性现象普遍存在于自然界中，大到星云小至分子。手性亦与生命息息相关，尤其手性药物更是生命健康的重要保障。仿生手性体系的构建，不仅为理解生命手性的起源提供思路，还有助于厘清生命体系中手性分子的识别机制，为手性医学材料和手性药物的研发开辟途径。我院严小胜副教授团队、化学化工学院江云宝教授团队基于前期发展的肽基酰胺基硫脲类β-转角折叠拟肽分子，提出了螺旋性传递的手性分子识别机制，并藉以构筑手性组装和手性选择性合成等仿生手性体系。相关研究近期取得了重要进展，成果相继发表于ACS Applied Materials & Interfaces和Nature Communications期刊。
蛋白质β-折叠、α-螺旋和DNA双股螺旋等二级结构是生命手性特征的重要体现。明晰“构筑基元结构-仿生手性组装结构”关系，可深化对生命体系二级结构手性特征的理解，亦为手性组装结构的精准设计和构筑提供指导。依据拟肽结构和构象逐渐衍生策略，以丙氨酸为手性单元，修饰2,1,3-苯并硒二唑之硫键作用单元，设计合成了线性肽基酰肼、单β-转角折叠拟肽和双β-转角折叠拟肽分子。研究表明，依据硫键和氢键的协同作用，三类构筑基元可分别形成仿生β-折叠组装结构、单股螺旋和双股螺旋结构。三类组装结构展示逐渐增强的超分子手性信号，不对称g-因子信号逐渐增强，晶体结构则明晰了分子间硫键作用模式、强度和“构筑基元结构-仿生手性组装结构”的关联。该研究成果发表于ACS Applied Materials & Interfaces期刊，并被选为封面故事。我院硕士研究生林可昕和祁元伟为该论文共同第一作者，严小胜副教授为通讯作者。
在折叠拟肽的仿生手性组装结构中，观察到构筑基元自身的螺旋性传递特征，有利同手性延续，设想其可诱导折叠拟肽合成过程中的手性选择性。为此，设计了对苯二异硫氰酸酯与外消旋乙酰基-L-/D-苯丙氨酰肼的双边反应体系。研究发现，异手性产物的比率远高于统计值50%、高达84%，于异手性偶合产物晶体结构中观察到丰富的同手性的β-转角结构之间的相互作用，保障了β-转角螺旋性的有效传递，形成左手和右手螺旋交替的螺旋阵列；而同手性偶合产物在晶体结构中仅平行排列，不利螺旋性传递。理论计算表明，异手性产物的分子间作用力更强，溶液相聚集特性和溶解度参数等进一步佐证，揭示了异手性选择性的驱动力。值得指出的是，偶合产物中两个手性中心间虽远隔14个原子，但因分子内β-转角螺旋结构和分子间螺旋性传递之故，建立了远程手性中心之间的联系，从而在无手性助剂或催化剂条件下，实现显著异手性选择性反应。与此同时，借助反应体系的异手性选择性特征，通过去除优先偶合形成的异手性产物，可获得具有更高对映体过量 (ee) 值的反应原料，实现了系列乙酰基氨基酸酰肼的手性放大。研究结果不仅为手性选择性合成机制的发展提供了新思路，也将有助于深入理解手性放大途径，为手性药物制备提供新途径。该工作发表于Nature Communications期刊，严小胜副教授为第一作者，江云宝教授为通讯作者。
此外，研究团队开发的拟肽还展现显著的抗菌、抗肿瘤等生物活性，为后续药物研发奠定基础。研究工作得到国家自然科学基金（21820102006、22101240、22241503、92356308）、厦门大学校长基金（20720220005、20720220121）、福建省自然科学基金（2023J01038）和厦门大学南强青年拔尖人才计划的资助。
ACS Applied Materials & Interfaces论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.4c10568
Nature Communications论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-53744-x
